鼻咽癌，到底为啥成了“中国特色”？
文|马骏，菠萝
菠萝说：
癌症不是一种病，而是成百上千种疾病的组合，非常复杂，加上研究成果日新月异，任何人都需要不断学习，才能保证不掉队。我主要用三种方式：读书，读论文，请教专家。
今天分享我和鼻咽癌专家马骏教授的一些对话。他的团队最近在顶尖临床杂志发表文章，验证了一种治疗局部晚期鼻咽癌的方案，是近10年来唯一显著提高患者生存率的临床试验结果。这有望改变全世界对于此类患者的治疗指南。
马骏，中山大学附属肿瘤医院常务副院长，放疗科教授，博士生导师，主任医师。主要研究方向为鼻咽癌的放疗和综合治疗。曾获得2009和2015年国家科技进步二等奖（第一完成人）。
菠萝：鼻咽癌是中国特色癌症，尤其是广东高发，目前认为原因是什么？
马骏教授：
这个得从遗传、环境、病毒感染三个方面说起。
首先，广东人即使移居到国外，发病率还是很高，比如，外国治疗鼻咽癌的医生常常都需要广东话的翻译，因为病人大多是广东人。说明这种病和遗传有关系。
从人类学上来看，《汉书》和《史记》上都有记载，广东省区域内有一片地区叫做“百越”，意思是数以百计部落居住在这里，他们是由我国东南和南方地区的土著原始居民发展形成的，包括“壮族”在内等一些少数民族，现在两广许多居民都是“百越”族分支的后裔。因为这片区域当时的气候、饮食等环境因素的影响，在百越族最后逐渐形成了鼻咽癌的易感基因。
后来经由一系列的婚配和迁徙，把鼻咽癌的基因带到了世界上不同地方。比如向东带到了台湾原住民，向西到了印度东北部，向北到了俄罗斯格陵兰岛，向南到了南太平洋群岛，更南甚至到大洋洲一带的波利尼西亚。这些地方一些居民和百越族都有相似，比如文化和语言，还有鼻咽癌发病率都很高。
还有一点很支持的就是，明末清初四川因为战乱和瘟疫，人口锐减，清政府鼓励移民垦荒，当时的政策是移民5年内免交赋税，持续一百年，所以当时入川人口约一百万，清光绪年间大邑县志就有记载：“湖广填四川“，说明入川人口中大部分来自两湖，两广，很多就是来自百越族的后裔，这就造成了四川鼻咽癌发病率也相对较高。
其次，鼻咽癌的发生和环境中的促癌因素相关。广东省鼻咽癌高发区内的婴儿，在断奶后首先接触的食物中便有咸鱼。另外，鱼干、广东腊味也与广东人的生活密切相关。这些食品在腌制过程中均有亚硝胺前体物亚硝酸盐。人的胃液pH值在1～3时，亚硝酸或硝酸盐可转化成亚硝胺类化合物。这些物质有较强的致癌作用。另外，广东地区的土壤、水及大米中的镍含量均高于其他地区，环境中的微量元素不均衡，使人群对微量元素摄入失衡。
还有，鼻咽癌的一个致病因素是EB病毒，而这种病毒可能适合南方湿热气候条件下生存。感染EB病毒后，鼻咽部的上皮细胞可以在一定条件下发生癌变。在我国南方鼻咽癌患者癌组织中大多都检测到有EB病毒基因组存在。患者血清里也有高滴度的EB病毒抗体。
菠萝：鼻咽癌治疗的主要方法是什么？
马骏教授：初诊无转移的鼻咽癌的基本治疗方式就是放疗。随着诊断技术和放疗技术的提高，现在适形调强放疗成为鼻咽癌治疗的主流。我们可以根据患者自身肿瘤侵犯的范围，绘制相对个体化的靶区，指哪打哪，给予肿瘤区根治性剂量，同时能够给周围正常组织合理的保护，显著提高了肿瘤的局控率，减低正常组织损伤，实现精确放疗。
对于局部中晚期的鼻咽癌患者，放疗联合化疗被证实可以提高患者的生存率。因此寻找最佳的放化疗结合模式，探讨到底应该怎么打化疗，是放疗前，放疗中，还是放疗后打，是目前热议的话题和研究的重点。
菠萝：您这次的研究，能发表在顶尖杂志《柳叶刀肿瘤》上，说明得到了世界同行的认可。您觉得对患者最大的意义在哪里？是否能立刻改变临床操作？
马骏教授：这个研究是在局部区域晚期的鼻咽癌患者中，对比研究两种治疗模式的优劣。是我的研究团队牵头全国10家3甲医院，历时8年共同完成的，在国际上首次证明TPF方案诱导化疗，也就是在放疗前进行化疗能够提高鼻咽癌的疗效，病人的生存率提高了8%，肿瘤扩散的发生率降低了7%。
这也是近10年来唯一能够提高局部晚期鼻咽癌生存率，减少肿瘤扩散的3期临床试验，有望在不久的将来被美国和欧洲的指南所采纳，在全世界推广应用。
菠萝：我一直觉得针对中国特色癌症，比如鼻咽癌的研究，必须靠中国研究者和公司解决，您怎么看？
马骏教授：我同意这个观点。中国鼻咽癌发病率居世界之首，长期严重威胁我国百姓健康。寻找适合我国人民体质的治疗方案、剂量，这是我国医务工作者义不容辞的责任。
此外，临床研究要扎根于临床病人，充足的病源是取得成果的基石。就拿我们上一个临床试验来说，在我们之前，法国头颈部肿瘤放射治疗组也开展了鼻咽癌同样方案（TPF）诱导化疗的研究，然而最终因病例入组缓慢而提前终止。而在另外一些同类研究中，诱导化疗组虽然显示了一定的疗效，但因样本量较小，生存获益并无统计学显著性差异。
我们充分利用鼻咽癌的病源优势，积极开展全国多中心的临床试验，最终，大宗病例的优势使得TPF诱导化疗的疗效得以证实，使试验取得阳性结果。从这个角度讲，攻克鼻咽癌也是我们责无旁贷的义务。
菠萝：得了鼻咽癌需要基因测序么？
马骏教授：基因测序是实现精准医疗的工具，可以精确了解个体基因组的变化，同时发现易感位点，采取针对性的治疗，比如肺癌中针对EGFR突变的检测就已经十分成熟。现在随着基因测序技术的发展，测序成本下降，越来越多的测序项目正在开展。
目前，也有较多针对鼻咽癌易感位点的研究，有一些突破和进展，仍需进一步深入探索和进行大样本的临床验证。相信未来基因测序对于鼻咽癌的诊断和治疗将有重要的意义。
菠萝：除了放化疗，鼻咽癌哪些新药值得期待？
马骏教授：除了化疗药外，分子靶向治疗在鼻咽癌中研究也有10年左右了，研究比较多的治疗位点有表皮生长因子受体，血管内皮生长因子受体等。
其中，表皮生长因子受体抑制剂——西妥昔单抗在复发转移鼻咽癌中被证实存在疗效，在中晚期鼻咽癌尼妥珠单抗能否取代同期化疗也有初步的研究。目前大量的相关临床试验正在开展，期待最新的研究成果。
另外，在多种肿瘤中取得极大突破的免疫阻断点治疗（PD-1抗体）在鼻咽癌患者中也有非常好的疗效，也有很多针对鼻咽癌病人的临床试验正在进行或即将开展，有望降低鼻咽癌的复发转移率，进而延长患者生存时间。
菠萝：鼻咽癌免疫疗法进展如何？
马骏教授：鼻咽癌的免疫治疗可以分为免疫细胞治疗和免疫阻断点治疗，鼻咽癌的免疫细胞治疗目前研究较多的是获得性细胞治疗，即分离出肿瘤局部浸润的免疫细胞，在体外培养刺激，再回输到患者体内，我院李江教授发表的一期临床试验表明鼻咽癌病人能很好的耐受获得性免疫细胞治疗并取得持续的抗肿瘤效果。
而免疫阻断点治疗，现在最热的就是PD-1抗体治疗，在黑色素瘤、肺癌等多个癌种中取得非常好的治疗效果。鼻咽癌属于典型的热肿瘤，局部存在大量的免疫细胞，因此免疫阻断点的治疗有望在治疗鼻咽癌中也取得好的疗效。
一项针对复发转移鼻咽癌患者的PD-1临床试验表明，客观缓解率为25.9%。除此以外，还有多项针对于鼻咽癌患者的PD-1抗体临床试验正在进行或即将开展，相信这几年有望取得重大突破。
参考文献：
Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1509-1520.
Emmy Pontz-Rickert
癌症康复者